强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种以骶髂关节和脊柱关节韧带、肌腱附着点炎为主要症状的慢性炎性疾病。患者临床主要表现为腰、背、颈、臀、髋部疼痛以及关节肿痛，严重者可发生脊柱畸形和关节强直，约42%的患者还伴有一处或多处眼、消化道、皮肤、心血管、肾脏及肺脏并发症。

该病病因未明，目前已证实其发病和人类白细胞抗原(HLA)-B27基因密切相关，并有明显家族聚集倾向;除B27外的其他基因，以及环境诱导、微感染、失调等因素在AS发病中的作用尚有待确证。

白细胞介素(interleukin，IL)-17是由特定的白细胞产生的一种促炎性细胞因子，早期研究发现其主要由活化的CD4+T细胞亚群辅助性T细胞17(Thelp cell 17，Thl7)分泌，通过与受体特异性结合而参与自身和炎症等过程，但越来越多的证据显示关节炎症形成过程中所产生的IL-17也来自固有细胞等非典型T细胞。

目前已证实IL-l7在关节炎中的促炎性作用，但IL-17和AS炎症形成的关系近几年才进入人们的研究视野。AS患者血清中IL-23和IL-17水平升高，外周血中IL-17阳性CD4+T细胞数量也有所增加;在体外培养的外周血单核细胞系中加入重组的IL-23可明显促进1L-17的产生，且这种现象在AS患者中更为显著，这些结果都提示IL-23/IL-17轴在AS发病中的潜在作用。

本文总结了近几年IL-17与AS炎症形成的研究结果，并进一步讨论IL-17在AS发病中可能的途径及作用，为研究AS的发病机制提供新的研究思路。

1 IL-17的来源

IL-23/IL-17轴初在T细胞学中得到描述，IL-23可刺激CD4+辅助性T细胞产生IL-17，而后者参与了许多自身病的发病过程。2005年，有学者分别发现了可大量分泌IL-17的一群新型的辅助T细胞类群，将其命名为Thl7细胞。

白细胞介素-17在强直性脊柱炎早期炎症形成中的作用

目前发现调控Th17细胞分化的调节因子主要包括RORMγt、STAT3、RORα、IRF4、BATF、AHR、NLRP3以及mico-RNA326等正调因子和Ets-1、IBP、STAT5、Foxp3等负调因子。Thl7细胞能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程，许多病原体感染都主要通过Thl7途径发生，Thl7细胞在自身病模型的致病性也在随后的研究中被确认，从而进入研究者的视野。随着研究的不断深入，越来越多分泌IL-17的细胞被发现。

Uhlig等研究发现IL-23可诱导同时缺少B细胞和T细胞的缺陷重组活化基因1缺陷小鼠产生IL-17，提出了IL-17的新来源。现已有大量研究证明，γδT细胞、肥大细胞、中性粒细胞等天然淋巴细胞均可产生IL-17。Paul等研究发现，AS患者血液和滑液中的HLA-B27同源二聚体可刺激KIR3D2+(killer-cell immunoglobulin-like receptor)T细胞产生大量的IL-17，从而证明了一种新的IL-17来源细胞。

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同年，Appel等研究认为，脊柱关节病发病过程中，固有路径可能比Thl7细胞介导的适应性路径更具相关性，在AS患者局部炎症形成过程中，除Thl7细胞外的IL-17分泌细胞如CDl5+嗜中性粒细胞可能发挥着更为重要的作用。此观点引起研究者对IL-17来源的进一步探索。

目前，对IL-17分泌细胞的研究仍在进行中，探索IL-17参与早期反应的分子机制，有助于我们进一步揭示包括AS在内的脊柱关节病的炎性反应路径。

2 IL-17的分类及主要活性

目前，已发现了6个IL-17细胞因子家族成员：IL-17 A(即IL-l7)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F，以及5个IL-17受体(IL-17RA～IL-17RE)家族成员。不同的家族成员表达形式不同，学功能也有所不同。

IL-17A具有强大的致炎性，其表达被高度调控，主要在特定的、活化的T细胞中表达。IL-17B主要分布于某些神经元内，Yumi等研究发现，IL-17B和IL-17C可诱导体外培养的小鼠腹膜细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α，从而引起炎性反应，其促炎作用仍有待进一步确证。

对IL-17C的新研究发现，IL-17C会以自分泌的方式作用于肠道上皮细胞的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌歇，从而抵抗病菌入侵，这对理解IL-17C在As炎症形成过程中的作用提供了新的可能依据。

IL-17D在肌肉组织和神经系统中表达较高，目前还未证实其在炎症形成中的作用。IL-17E和IL-17F在外周组织表达都较低，但二者的促炎作用已得到确认。探索IL-17家族的分类和学活性，对研究其参与AS早期炎症反应过程有重要的意义。

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3 IL-17与AS的炎症形成

初的研究发现IL-17与类风湿关节炎(RA)发病密切相关，IL-17可诱导成纤维细胞和RA患者滑膜细胞产生IL-6，促进B细胞增殖。

IL-17在多种自身病病理组织中显著上调，而IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显著抑制自身病的诱导，将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效地治疗自身病。目前在RA、系统性硬化病、炎性肠病、哮喘及过敏性体质患者体内都发现有IL-17的高表达。

Shen等研究发现，AS和RA患者外周血单核细胞中IL-17阳性CD4+T细胞与健康人相比都增加，而血清IL-17聚集程度AS患者比RA更为明显，这意味着AS发病过程中可能有更多的细胞产生IL-17，从而介导了更为严重的炎症反应。关于IL-17与AS的炎症形成过程，目前有以下2种假设。

3.1 IL-17与HLA-B27错误折叠：

2009年，Moniea等对HLA-B27转基因大鼠研究发现，在这些具有类似脊柱关节病表现的大鼠的结肠部，IL-23/IL-17轴被强烈激活。已知IL-23/IL-17轴参与多种人类自身病的炎症形成过程。

HLA-B27错误折叠引起的内质网应激可产生未折叠蛋白反应(UPR)，随后诱导Toll样受体4(TLR4)介导的IL-23p19产生，进而促进CD4+Th17细胞产生IL-17和干扰素-γ，引起炎症反应。

这样就将HLA-B27错误折叠和IL-23/IL-17轴联系起来解释AS炎症形成过程。Ali等研究认为IL-17、IL-23水平与AS患者病情活动性及临床表现无相关性，与前人的研究结果相同。关于IL-17在AS炎症形成过程中到底发挥了多大的作用，尚需进一步探究。

3.2 Thl7轴相关的细胞因子与AS：

IL-23对Thl7细胞的扩散和存活具有重要作用，两者的关系也为密切。IL-23是由p40和p19 2个亚单位组成的二聚体细胞因子，其中p40亚单位也是IL-12的组成成分之一。

在RA中，IL-17通过诱导产生基质蛋白酶，刺激多种趋化因子如IL-8/CXCL8、CXCLl、CXCL2等的产生，从而将嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞吸引至滑膜，破坏细胞外基质，引起骨质吸收。

IL-17还可通过核因子-κβ受体活化因子(RANK)及其配体(RANKL)系统在RA发病中起作用田。但目前关于IL-23水平与AS关系的研究较少。近来有研究者发现，AS患者中IL-23水平升高，但其他研究却得出相反的结果。All等研究发现，AS患者IL-12和IL-23水平明显升高，并伴随着转化生长因子(TGF)-β、IL-6水平的升高。

这些细胞因子以及转录因子STAT3、维甲酸相关的孤核受体RORγt和RORα的聚集对Th17细胞的分化发育有着重要影响，可导致IL-17产生增多，IL-17则通过诱导IL-l和TNF-α产生及其他途径间接激活破骨细胞，增强关节破坏，参与AS的发病。

Ling等研究发现，脂多糖可诱导AS患者巨噬细胞产生大量的IL-23，但在AS患者巨噬细胞中并未检测到明显的URP，故关于URP和炎性细胞因子之间的关系及其在AS中的作用仍有待进一步研究。

对IL-17信号通路的研究发现，IL-17RA可通过包含SEFIR结构域的Actl蛋白与TRAF6相互作用，从而激活下游核因子-κβ和MAPK通路，导致致炎因子产生和宿主防御基因激活。上述通路中的Aetl还参与了IL-17介导的mRNA稳定性，与其他细胞因子一同放大了靶细胞对IL-17的反应。

此外，IL-17/JAK/P13K和IL-17RMGSK313/C/EBPl3通路都可以导致促炎因子的产生。由于IL-17可通过与多种细胞因子相互作用而发挥其促炎作用，部分通路尚未研究明确，故在以后的研究中阐明IL-17更为具体的信号传导通路，对研究其在AS炎症形成中的作用将有很大帮助。

炎症性骨破坏是AS的病理特点之一。破骨细胞是导致骨关节炎性病变的主要细胞，AS患者滑膜组织中存在大量破骨细胞前体细胞，并伴随着骶髂关节及髋膝关节内细胞因子的聚集。IL-17作为一种强促炎细胞因子，在As患者滑膜组织和外周血中高表达，因而慢慢进入研究者的视野。

但研究才刚起步，IL-17部分亚型的促炎作用仍有待确证，IL-17的促炎信号通路研究尚不彻底，IL-17和其他细胞因子网络的相互作用及其与AS炎症形成的相关关系仍有待进一步研究。对IL-17及Thl7细胞亚群的深入研究，将有利于人们对其作用机制的更深认识，从而为重要的炎性疾病如As的炎性发病过程及其治疗提供新的方向。

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